亚历克西斯:大家好，欢迎来到蒸馏。我是亚历克西斯·佩德beplay体育钱包负数里克。

丽莎：我是丽莎·巴里·德拉戈。去年6月，美国食品和药物管理局批准了一种治疗阿尔茨海默氏症的药物。阿尔茨海默氏症是一种破坏性的痴呆症，影响着600多万美国人。

亚历克西斯:这是18年来第一个新药，有关这一消息本应值得庆祝。但事实并非如此。

PBS新闻小时:FDA今天批准了一种新的治疗阿尔茨海默病的药物，此前医学界对该机构的程序进行了数月的辩论，正如Amna Nevaz报道的那样，这一声明并没有平息多少争论。

CNBC:从表面上看，你可能会认为18年来第一个被批准的阿尔茨海默病药物只是一个好消息，每个人都会为此感到高兴，但事实上，这在科学界和医学界是一个巨大的争议，而这一切都是因为百健公司的阿尔茨海默病药物背后的数据。

丽莎：我们在Vox科学播客上的朋友们解释的想知道这种药物是如何在如此不可靠的基础上获得批准的，所以他们求助于我们!

亚历克西斯:没错，我们是老年痴呆症专家。至少我们现在是这样，因为两年前，我们曾深入探讨过这个问题，在一个名为阿尔茨海默氏病哥白尼问题的两节播客中。

莎朗·贝格利:为什么所有这些，你知道，非常受人尊敬的，资本金非常高的公司继续将化合物引入第一阶段试验，第二阶段，然后是非常昂贵的第三阶段，但它们根本不起作用。我是说，会有多少坏运气？当时，许多研究人员都是该领域的核心，也有一些是边缘研究人员，我的意思是他们是神经学家，但他们不一定关注阿尔茨海默氏症，他们说阿尔茨海默氏症比他们意识到的任何疾病都要多，一个特定的假说以他们从未见过的方式主宰了这个领域。

亚历克西斯:我有幸与解释的主持人诺姆·哈森菲尔德(Noam Hassenfeld)讲述了阿尔茨海默氏症研究的失败，以及科学家是如何成为人类的，他们像我们其他人一样想要简单的答案……上一集:

诺姆·哈森菲尔德(主持人):目前有600多万美国人患有阿尔茨海默病。这是一种可怕的神经退行性痴呆，会破坏记忆，使大脑变形。随着人口老龄化，这600万人口只会增加。所以科学家们一直在寻找治疗阿尔茨海默病的方法几十年．但他们运气不太好。

ALEXIS PEDRICK(蒸馏播客主持人):你知道，我beplay体育钱包负数父亲死于痴呆，这真的很难。但我也……我想科学在这方面会有困难。

NOAM:我是Alexis Pedrick。她是科学史播客《蒸馏》的主持人。beplay体育钱包负数

亚历克西斯：你知道，大脑是复杂的。如果所有这些研究人员都在反复研究不同的理论，这对我来说是有意义的。

诺姆：这就是亚历克西斯给她的制片人里戈·埃尔南德斯（Rigo Hernandez）讲的关于老年痴呆症的故事。

亚历克西斯：里戈有点拦住我说，“好吧，但我们不会来回讨论所有这些不同的理论。我们一直在追求一个理论，同一个理论大约30年了。”[笑]这让我们停滞不前。我是说，这让我们大吃一惊。我们一直在排除所有其他类型的研究和想法，将科学视为一个零和游戏。

得分撞

诺姆:我是诺姆·哈森菲尔德，在本周的《无法解释》节目中，我们是如何陷入这个零和游戏的，这导致了一个更棘手的问题:

对阿尔茨海默氏症这样的疾病来说，这意味着什么?

诺姆：那么亚历克西斯，在我们对阿尔茨海默症的病因做出不同的假设之前，我们对它在大脑中的实际作用有什么了解吗？

亚历克西斯：有一点。我的意思是，我们知道的不多。所以回到1906年，有一个叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的人，他观察到他的病人有妄想症和记忆力丧失。在他做了尸检后，他对她的大脑组织进行了染色，发现了所有这些粘稠的斑块和缠结。这就是我们现在认为的疾病的特征。

诺姆:好吧

所以，你知道，我们知道它看起来像什么。我们知道它的作用，但我们不知道它的确切原因。

诺姆：好吧，我想这就是我们得到不同理论的地方，对吗？

亚历克西斯:没错没错。

诺姆：那么，主导老年痴呆症研究的一个假说是什么？

亚历克西斯：所以它被称为淀粉样蛋白假说，因为它关注的是这种被称为β淀粉样蛋白的大脑垃圾…

诺姆:大脑垃圾?

亚历克西斯:是的(笑)这是一个专业术语，大脑垃圾。(笑)

NOAM:当然，听起来很专业

亚历克西斯:所以基本上，你的大脑是一个非常繁忙的地方。

亚历克西斯：它有神经元，它们不断地发射和做事情。这些神经元和所有其他细胞都会产生垃圾，比如β淀粉样蛋白。所以在一个正常的大脑中，所有被冲出的东西都是好的。没问题。但是淀粉样蛋白假说说，当β-淀粉样蛋白没有被冲出时，就会出现Alois观察到的这些粘性斑块。那时你就有了老年痴呆症的特征。记忆丧失。认知障碍。他看到那个病人所做的一切。

诺姆:所以这个假设的想法是去除β淀粉样蛋白，这是大脑垃圾，可以帮助阿尔茨海默病好转?

亚历克西斯：是的。如果我们能阻止它的形成并导致所有这些问题，所有的系统都会崩溃。

得分-这层细烟

诺姆：这仍然只是一个假设，对吗？它是如何接管所有阿尔茨海默病的研究的？

亚历克西斯:我们和一个叫约翰·哈迪的人谈过，他是英国的遗传学家。他在20世纪90年代早期做了一项研究，他发现当产生淀粉样蛋白的蛋白质发生突变时，斑块就会形成。这才是真正让事情高速发展的原因。

约翰·哈代（遗传学家）：人们提出了很多其他的假设。当我们发现变异时，我觉得这是裁判。所以裁判称之为淀粉样蛋白假说。这就是我的感受。我想其他人也是这么想的。

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亚历克西斯:他解释的方式很有道理。如果你有这种突变导致你有更多的-淀粉样蛋白，所有的积累达到临界量，它导致炎症，它给你这些缠结，神经元开始死亡，然后你就得了老年痴呆症。

诺姆:好吧，这不是受伤。这不是意外。

亚历克西斯：没有。

诺姆:这只是遗传的东西。

亚历克西丝:这只是遗传的东西，我的意思是，根据他的理论，这是一种突变。

得分撞

亚历克西斯:他描述了这种想法，他给杂志社写了封信自然他的发现，某种程度上解释了他发现的证据以及他认为有说服力的东西

约翰：当我写这篇文章的时候，这篇文章被称为淀粉样蛋白级联假说，我在一个周末里毫不思考地写下了这篇文章。我们刚寄过来。令我惊讶的是，它立刻被接受了。

得分了

除了淀粉样蛋白假说在90年代早期还存在其他观点吗?

亚历克西斯:是的，有几个。一种是，有一种病毒或者你可以把它想象成一种感染源，它实际上导致了阿尔茨海默病。

诺姆:好。

亚历克西斯:还有一篇文章说，可能存在一种被称为朊病毒的错误折叠的脑蛋白，或者另一种被称为tau的脑蛋白。这就是导致粘斑和缠结的原因这就是阿尔茨海默病的原因。但是淀粉样蛋白假说失败了基本上，淀粉样蛋白假说是最重要的。

那么淀粉样蛋白假说是如何在这场零和博弈中胜出并接管阿尔茨海默病的研究的呢?

亚历克西斯:我要说一些听起来有点轻率的话，但不是轻率的话。

诺姆:好确定

它爆炸了，因为我们是人类，我们喜欢简单的答案。

约翰:坦白说，很简单。很容易以一种令人信服的方式把这些论点写下来，因此在制药公司和学术界也很容易推销。

这是一个清晰的叙述，你知道，这是一个明确的目标:淀粉样蛋白。如果我们找到淀粉样蛋白，我们就能做点什么。我们可以解决它。所以我们就这么做了。

诺姆:这是一件坏事吗?你知道，科学家似乎找到了他们认为的问题的原因。他们投入了大量的资源。这似乎是一个成功故事的开始，对吧?

亚历克西丝:是的，我的意思是，听着，“坏”可能不是一个好的描述，你知道，它是一件可以理解的事情。我是人类。我喜欢简单的答案，但这有两个大问题。一是我们没有投资于其他的假设，如果不是问题二，这可能还好，问题二是这个似乎不完全可行。

划线-锁和钥匙

<夹>CNBC《快钱》记者:1998年至2014年间，有123种治疗阿尔茨海默病的药物在临床试验中失败。

我的意思是，30年来，我们一直在研发和测试与淀粉样蛋白假说有关的药物。

CBS主播:一种很有前途的实验性阿尔茨海默病药物

彭博社主持人：礼来药厂的实验药物

哥伦比亚广播公司早间新闻主播:这种药物由制药巨头辉瑞和强生公司开发，

abc新闻主播:第一次临床试验失败…

<夹>CNBC街头问答节目主持人:在一项关键研究中未能达到最终目标!

亚历克西斯：我们有一些药物看起来确实可以针对斑块，但这并不是真的。。。就剩下的认知障碍和记忆丧失而言，它似乎并没有真正起作用。

得分撞

<夹>ABC7新闻主播:该药物在减缓记忆丧失方面没有效果。专家表示，这对阿尔茨海默病至少部分是由脑斑块引起的理论是一个重大打击。

亚历克西斯:所以它没有我们想要的那么好。

诺姆:所以科学家们一致认为淀粉样蛋白导致了阿尔茨海默病，并且有一些药物实际上做研究淀粉样蛋白。但这并没有帮助老年痴呆症患者好转。那么这不意味着淀粉样蛋白假说可能是错误的吗？

亚历克西斯:是的，当我们和约翰·哈迪交谈时，他并不认为这是错误的，

哈代：我不认为这是错的，但我认为它过于简单化了。科学是关于证据的。你知道，如果你不担心临床试验的结果，那么你就不是科学家。所以当然，我绝对认真对待这些失败。当然，他们让我改变了看法。

得分了

亚历克西斯：我的意思是，我认为很容易被这个假设是否正确所困扰，但实际上问题不在于它是否正确，而是我们把所有的鸡蛋都放在淀粉样蛋白假设的篮子里了。这意味着我们没有把精力放在其他方面。这意味着我们可能会错过一些重要的事情。但是还有其他的想法。这只是因为淀粉样蛋白很有意义，我们真的希望它能起作用。任何不适合这种情况的事情都被搁置一旁。

NOAM:那么对于这些与淀粉样蛋白无关的其他假设，它是怎样的呢?

ALEXIS:我们和神经生物学家Ruth Itzhaki谈过。

RUTH ITZHAKI(神经生物学家):ITZHAKI教授和医生，如果你喜欢，或者就叫RUTH，哪个适合你都行。

亚历克西斯：她在研究另一个阿尔茨海默病假说，我告诉过你的，病毒感染。基本上，你会受到感染，比如说，一种常见的口腔疱疹，对吧，这种东西会让你产生冻疮，这种感染会扩散到你的中枢神经系统……在那里它会导致炎症、阿尔茨海默症和这些粘稠的斑块。所以露丝正在调查这件事。这是她的理论。她说她会提交所有这些文件，她会被一次又一次的拒绝。

露丝:我不记得我们尝试了多少家杂志，但我们确实尝试了几家，但都拒绝了。

亚历克西斯：她会去参加这些会议，他们要么不允许她发言，要么，你知道，他们会缩短她的时间。你知道吗，她说她在2004年参加了一次会议，她被安排在日程上，她最多只有十分钟的时间。

鲁思：有人告诉我，让他们同意我做10分钟的演讲显然是一场巨大的斗争。当然，这是许多其他十分钟会谈中的一次，因此参加的人数相对较少。

大多数情况下，他们只会把她降级到有一张海报。

鲁思：这一点通常被那些，比如说，资历高、有影响力的人所忽视。

亚历克西斯:所以这是一个恶性循环。你知道，你没有得到任何关注，所以你不会被发表。你的假设不会被传播出去。你拿不到钱。这样你就没钱去研究你的假设是否可行了。对吧?它会一直延续下去。

露丝：一直以来都很让人心烦。我担心我的实验室会消失，但和我一起工作的人都靠短期补助金。如果我没有钱继续，他们显然不得不离开。因此，这种情况持续了很多年。

诺姆:我们知道是谁在排挤露丝吗?是谁在做这些决定?

亚历克西斯:哦，天哪，这是一个复杂的问题。[笑]所以，你知道，你可以说，是的，会议组织者给了她更少的时间，对吗?但会议组织者也在对更广泛的科学界做出回应。这些人对资金，研究和出版物做出回应，他们报道并决定哪些故事是最有趣的故事，哪些故事有腿和公众。所以，如果这就像说“这一个人或这一群人做了一个糟糕的决定”一样简单，那就像，当我说我们，我真的是指我们，就像我们所有人。

得分-黛西很沮丧

诺姆:如果露丝没有被边缘化，她认为她正在研究的病毒假说会发生什么?

我的意思是，对她来说，你知道，如果她有机会去真正地探索这个问题，我们可能会发现，也许阿尔茨海默病以一种我们之前没有考虑过的方式起作用，或者我们可能会发现，你知道，她是完全错误的。事实证明，这不是病毒感染。关键是，科学就是要问问题。正确的。(笑)

诺姆:是的，我想不只是露丝被边缘化了。对吧?我想，你在这里提出了几个假设从病毒到tau再到其他。我是说，感觉我…如果我们没有特别关注淀粉样蛋白假说我们还能有其他假说吗?

亚历克西斯:对，当然，我认为，你知道，在我们的播客上，我们正在关注发生在100年前、50年前、500年前的科学故事。一个始终如一的事实是，你知道，我们通过有很多不同的假设，很多不同的想法来达到我们最好的工作，即使这使得科学真的，真的很混乱(笑)，很难驾驭。这就是我们需要的。所以，如果我们在深入研究之前不把其他的事情都放在一边，我想，我们现在就会处在一个不同的位置。

得分撞

NOAM:休息之后:当科学研究以零和游戏的形式进行时会发生什么?我们将看看对病人、他们的家人和整个医疗系统不重视研究的后果。

诺姆:解释的。我们回来。我和迪伦·斯科特在一起，他是Vox的医疗记者。

迪伦·斯科特(记者):大家好。

诺姆:在节目的前半部分，我们讨论了单一关注淀粉样蛋白假说，这在某种程度上阻止了其他关于如何治疗阿尔茨海默病的想法。所以我想当我们现在思考，这种依附于一个没有真正取得很大进展的假说的后果是什么?

迪伦:我的意思是，最重要的是，在过去几十年里，阿尔茨海默病药物的研发一直是失败的。从1998年到2014年，大约有130种药物进行了临床试验，试图治疗阿尔茨海默病。而且几乎所有的都失败了。

诺姆：但现在我们刚刚批准了一种全新的阿尔茨海默病药物，对吗？一段时间以来第一次？

迪伦:是的。今年夏天，FDA批准了一种药物，这是近20年来第一种治疗阿尔茨海默病的药物，叫做aducanumab，它是由百健公司研发的，百健公司是世界上主要的制药商之一，他们在2015年就开始测试这种药物。他们发现这似乎对淀粉样斑块有影响。但就认知功能而言，患者似乎并没有真正看到好处。

记分-锁和钥匙(第2部分)

NOAM:所以这种药物起到了其他淀粉样蛋白药物在过去起到的作用。它做了它该做的事。它去除淀粉样蛋白。但病人没有好转吗?

迪伦：是的。显然，2019年3月，Biogen宣布，这种药物不起作用。我们要停止这些试验。你知道，这是寻求老年痴呆症治疗的另一条死胡同。

诺姆：好吧，同样的故事，同样的结果，对吗？

迪伦:是的。但在2019年10月，他们带着一个惊喜回来了。他们说，就像在这些病人被允许完成治疗后，他们回去，他们有两个试验同时进行。他们实际上发现，在其中一个试验中，根据他们对数据的阅读，有一部分病人确实从这种疾病中看到了认知方面的益处。

诺姆：好的，好的，一部分病人？

迪伦:病人的一个子集。完全正确。他们基本上发现，如果你观察这些特定的病人如果我们排除一些其他的病人，他们的阿尔茨海默病发展得非常快。换句话说，如果我们根据自己的喜好稍微修改一下数据，我们就能对一些病人产生积极的影响。

诺姆:这样说是否公平，就像把箭射入树上，然后在上面画上目标?

迪伦:我的意思是，是的，确实像是那种事情。你知道，说得委婉点，这是一种非常规的数据分析方法，对于将作为FDA批准药物基础的数据来说，这当然不典型。所以接下来发生的是，百健公司说，我们认为我们已经显示了一些好处，所以无论如何，我们将推动FDA的批准。于是FDA神经疗法咨询委员会聚在一起。他们都坐下来，看了看数据，他们几乎一致认为这种药似乎没有效果。

通常情况下，这意味着FDA不会批准这种药物。但今年6月，FDA表示，尽管在临床试验中有这样的记录，但我们将批准这种药物在美国的患者使用。

得分了

诺姆:这很奇怪，对吧?

迪伦：是。。。这不正常。事情通常不是这样做的。

诺姆:他们可能在想什么呢?我是说，你反对批准这种药物的理由是什么?比如，他们为什么会批准?

迪伦：嗯，这是个好问题，老实说，我认为我们对这个问题没有一个非常满意的答案。你知道，美国食品和药物管理局已经要求一名独立调查人员调查阿杜卡诺单抗的批准情况，并弄清楚发生了什么，我认为这说明了该药物批准的情况有多么奇怪。但我认为至少有三件事促使FDA做出决定。

诺姆：什么样的事情？

迪伦:首先，显然有一种方法可以拼接这些数据，并显示出对一些患者的积极影响。其次，我认为在食品和药物管理局和阿尔茨海默氏症的倡导团体中有一些乐观的态度现在我们已经批准了一种药物，希望这将导致更多的药物开发的道路。但是第三点，我认为可能是支持FDA批准这种药物的最有说服力的论据是代表病人。你知道，有很多人只是想有机会试试这种药。你知道，我们已经看到FDA在癌症药物上这样做，他们批准了一种新的治疗方法，在临床试验中只显示出边际效益，和我们谈论的老年痴呆症药物没有太大区别。我认为这些决定背后的想法是:这些人面临着绝症，有什么害处，让他们尝试一些可能对他们有好处的事情。

诺姆：真的这么简单吗？把意大利面扔到墙上，看看它是否粘在墙上，肯定有坏处，对吧？

迪伦:当然。以这种方式批准药物也有缺点。我认为，首先，aducanumab和我们讨论的这些癌症药物之间最重要的区别就像，对于任何特定的癌症，只有很少的病人有资格使用这种假设的药物，可能有效，也可能无效。但当我们谈论阿尔茨海默病和aducanumab时，美国现在有600万人被诊断患有阿尔茨海默病。我们预计，随着人口老龄化，未来几年将有数百万人被确诊。

诺姆:是的

迪伦：所以这是一种非常昂贵的药物。Biogen的标价为每年56000美元。单靠它自己，医疗保险每年的药品支出就可以翻一番。这一切都是为了一种我们甚至不确定是否有效的药物。

诺姆：嗯

迪伦:所以很有可能这种药物会让美国的医疗系统不堪重负，因为它太贵了，而我们会给接受它的病人虚假的希望，因为它根本不起作用。

诺姆:是的，我的意思是，我们如何权衡对数百万人来说，希望的潜在好处和虚假希望的潜在坏处?

迪伦:嗯，我认为这说明阿尔茨海默氏症患者群体本身在这个问题上存在分歧。我和病人和护理人员的工作人员谈过。他们从这些人那里听到的是，可能有一半人真的很兴奋。我最近听了《今日解释》(Today Explained)的一集，里面有个病人参加了aducanumab试验，看起来很兴奋。

菲尔·古蒂斯（阿尔茨海默病患者）：我非常同情科学方法，我接受过相信科学的训练，但我想我希望科学家们能理解，这是我们这些阿尔茨海默病患者的第一缕希望之光。

迪伦:还有一些人真的很生气，他们觉得百健公司和制药行业在利用他们，向他们兜售虚假的希望。我采访过的其中一个人是Randi Epstein，她是一名医学记者，但她也和阿尔茨海默病有非常直接的联系。也知道它给人们带来的损失。

RANDI EPSTEIN(记者):我爸爸的名字是Robert VP Hutter，

迪伦：她年轻的时候，她爸爸真的很聪明。他是一名医生。

RANDI:一个杰出的病理学家，一个世界著名的病理学家，一个安静的人，带着冷幽默。

迪伦:他晚年被诊断出老年痴呆症。他在几年前去世了，在这种新药问世之前。但兰迪记得她的妈妈拼命地寻找治愈方法或治疗方法——任何可能为他们争取更多时间的方法。

兰蒂:我认为当你和一个和你地位相当的人结婚，或者和某人或伴侣在一起，然后你看到他们的衰落时，这真的很难。你怎么能不试试呢?

迪伦:但她也是记者。她对医学有着非常敏锐的理解和良好的实践经验。和她她不买任何希望的想法是值得的因为她有掠夺性把一种药物的市场限制其有效性的证据,然后期待渴望的人希望能够做出合理的决定。

兰蒂:我真的很高兴在这场辩论中我的父亲不在了。我不想进入…我很高兴我的家人不用争论他是否应该服用这种药。

得分——这以前发生过(第二部分)

兰蒂:我无法想象现在有谁的母亲、父亲和伴侣患有阿尔茨海默氏症。他们现在会向谁寻求建议?我不确定他们能不能求助于食品和药物管理局。我不确定他们能不能求助于阿尔茨海默氏症协会。并不是每个人都能拿起电话，给神经学主任打电话进行深入的讨论。人就是……我为人们正在经历的焦虑感到难过。

诺姆:你知道，我认为这很容易归咎于FDA。显然，责备他们有很好的理由。但是，就像在节目的前半部分和亚历克西斯谈过的那样，这似乎是一个比食品药品管理局更大的问题，对吧?这似乎是一个问题,几十年来,来自整个科学界认为一个假设的方式来治疗阿尔茨海默氏症,然后即使科学家得到信号后签署后表明这不是他们仍然坚持这个最初假设工作,我的意思是,这一切看起来都不像是科学应该运作的方式。

迪伦:嗯,对的。我的意思是，我对科学的理解是，这是一个不断尝试和犯错的过程。是的，你知道什么可行，什么不可行，然后相应地更新你的假设。令人沮丧的是在阿尔茨海默病药物开发和药物研究中我们似乎并没有更新我们的假设即使我们得到了所有的证据表明一个特定的假设不一定会成功。,你知道,当传统智慧钙化时,当我们变得如此困在我们的方式,我们不接受替代的解释或其他方法,最后在我们现在这样的情况,我们有有限的药物被批准的证据,所有可能提供患者是一种虚假的希望。

伯德：这一集由里戈·埃尔南德斯、迪伦·斯科特、亚历克西斯·佩德里克和我、伯德·平克顿报道和制作。它由诺姆·哈森菲尔德和布赖恩·雷斯尼克编辑，梅拉迪思·霍迪诺特和曼迪·阮也进行了事实调查。诺姆写的音乐。克里斯蒂安·阿亚拉负责混音和音响设计。劳伦·卡茨写了我们的时事通讯。Liz Kelly Nelson是Vox Audio的副总裁。

我们还想为今年早些时候去世的Sharon Begley喝彩。这一集取材于她关于阿尔茨海默病和淀粉样蛋白假说的获奖报道，我们希望我们能让她在节目中谈论这一点。

还要特别感谢科学史研究所，拉斯·保尔森和雷切尔·萨克斯，还有beplay sport官网兰迪·爱泼斯坦，她写了一本很棒的书叫《唤起:荷尔蒙的历史，以及它们如何控制一切》。

如果你想了解更多关于阿尔茨海默氏症的知识，蒸馏播客实际上就这个主题做了两部分。beplay体育钱包负数第一部分是关于老年痴呆症对照顾者的影响，所以很值得一看。我们将在我们的通讯中链接到它，你可以在vox.com/unexplainable订阅。非常值得。

如果您有时间给我们留下评论或评分，我们很乐意。我们也很想听到你的消息！我们在vox.com的“无法解释”。

“无法解释”是Vox媒体播客网络的一部分。我们将在下周回到你的频道!