打破了代码

1959年,在获得博士学位仅仅两年之后,未来的诺贝尔奖得主马歇尔·尼伦伯格就提出要研究基因密码。唯一的问题吗?他在这两个研究前沿领域都没有经验。

通过犹大金斯堡| 2011年4月19日
马歇尔Nirenberg

马歇尔·尼伦伯格(Marshall Nirenberg,约1962年)

马歇尔·尼伦伯格:破解密码

马歇尔Nirenberg

马歇尔Nirenberg。

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马歇尔·尼伦伯格只是想在工作中找点乐子。正如他在2009年告诉我的那样,“我所说的乐趣,是指我想探索一个重要的问题,我想发现一些东西。”

早在50年前,1968年诺贝尔生理学或医学奖得主尼伦伯格就面临着一个两难境地:他应该研究什么?他获得了美国国立卫生研究院生物化学家的职位,经过一番思考,他决定研究脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白质生产之间的关系。

“世界上最好的生物化学家都在研究蛋白质合成的机制,世界上最好的分子生物学家都在研究基因是如何调控的大肠杆菌,”他说。

年轻傲慢的尼伦伯格在这两个领域都没有经验。他的博士研究重点是肿瘤细胞摄取糖分的机制。但在1959年,也就是他获得博士学位仅仅两年之后,在没有接受过分子生物学训练的情况下,他提出了探索遗传密码的想法。

尼伦伯格的第一个问题被证明是至关重要的:信使RNA存在吗?也就是说,RNA可以介导蛋白质的合成吗?

1953年,詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)揭示了他们的DNA结构双螺旋模型,震惊了世界,此后,人们对遗传密码的兴趣开始沸腾自然篇文章。两人认识到双链结构可能允许复制。但是,仅仅由四种不同的核苷酸组成的DNA是如何决定生物体中许多蛋白质的组成的呢?这个问题推动了发现遗传密码的竞赛,通过遗传密码,编码在DNA中的信息被翻译成蛋白质。

尼伦伯格最初的目标是确定蛋白质合成的模板。他没有接受过正式培训,没有工作人员,也没有这方面的经验,所以他参加了一场职业风险很高的比赛。

尼伦伯格与来自德国的博士后研究员海因里希·马塔伊(Heinrich Matthaei)合作。在一系列的实验中大肠杆菌加入到试管中。“我请Heinrich制作了20种不同的氨基酸溶液,每一种都含有19种‘冷’氨基酸和一种放射性氨基酸,并测试聚U,”Nirenberg说。任何由含有“热”氨基酸的RNA介导的反应都会产生“热”蛋白质。

成功是凌晨3点5月27日,1961年,当Matthaei添加合成RNA(下面或聚U)的唯一的四个bases-uracil (U)——每个20试管,发现一个不同寻常的活动,包含“热”的管氨基酸苯丙氨酸。尿嘧啶给出了苯丙氨酸的指示。当时还在加州大学伯克利分校的尼伦伯格匆匆赶回贝塞斯达。他们两人已经证明信使RNA转录DNA的遗传信息,引导氨基酸组装成复杂的蛋白质。破解遗传密码的关键——分子生物学的罗塞塔石——已经被发现。

1961年8月,尼伦伯格前往莫斯科,在国际生物化学大会上展示他的研究成果。由于不知名,只有35人参加了他的演讲。但在一个改变一切的偶然事件中,尼伦伯格前一天见到了沃森,并告诉了他他的研究结果。尽管心存怀疑,沃森还是咨询了一位同事,后者报告说尼伦伯格的发现是真实的。沃森把这番话转告给克里克,克里克便安排尼伦伯格再次提交他的论文。这一次,大家起立为他鼓掌。“在接下来的五年里,我成了科学界的摇滚明星,”他说。

但即使是摇滚明星也必须要制作,否则就有可能从聚光灯下消失。尼伦伯格在莫斯科取得成功后不久,纽约大学Severo Ochoa实验室的研究人员发现,其他多核苷酸,即四种碱基的组合,引导氨基酸进入蛋白质。奥乔亚的实验室在破解基因密码的竞赛中遥遥领先。尼伦伯格想知道自己如何才能与奥乔亚的20名科学家团队竞争。

在尼伦伯格得知奥乔亚的成功后的第二天,他遇到了同事罗伯特·马丁,马丁承诺要“帮忙”,并停止了自己的工作几个月来为尼伦伯格合成多核苷酸。

尼伦伯格称之为“一场相当奇怪的全天候合作”开始了。美国国立卫生研究院的另一位同事玛克辛·辛格(Maxine Singer)提供了酶;马丁从下午三点工作到凌晨一点;马塔伊通宵工作,检测蛋白质合成(那时放射性计数器更可能可用)。尼伦伯格在白班工作,分析24小时周期产生的数据。到1961年底,他们初步得出了大量的电码。

尼伦伯格以最初的多u实验为基础,在这个实验中,他和马泰伊破解了基因密码的第一个“单词”(uu代表苯丙氨酸)。到1966年,尼伦伯格和他的团队已经破译了64个RNA的三字母密码字(密码子),用于指导所有20个氨基酸。

两年后,尼伦伯格获得了诺贝尔奖。他与哈尔·戈宾德·霍拉纳(Har Gobind Khorana)和罗伯特·霍利(Robert Holley)共同获得了诺贝尔奖。霍拉纳掌握了核酸的合成,罗伯特·霍利发现了转移RNA的化学结构。

作为诺贝尔奖得主,尼伦伯格收到了许多大学的工作邀请。他把他们都拒绝了。“我想,如果我上了大学,我会用三分之一的时间来写助学金,”他说。“我想我可以通过做实验来更有效地利用这段时间。”尼伦伯格于2010年1月15日去世,他一生都在享受他喜欢的乐趣。